全球腫瘤免疫治療發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢分析報(bào)告

    腫瘤免疫治療是指通過激活或者增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤的治療方法，主要通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)來恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤免疫治療具有劃時代的意義，近年來涌現(xiàn)出來兩類代表性的腫瘤免疫藥物：PD-1/PD-L1 藥物和 CAR-T 療法，PD-1/PD-L1 是免疫治療皇冠上的明珠，目前正處于發(fā)展黃金期，覆蓋了數(shù)十種腫瘤適應(yīng)癥，其中 K 藥更是首次被批準(zhǔn)用于廣譜癌癥，2018 年全球 PD-1/PD-L1 單抗銷售額約為 162.6 億美元，同比增長 66%，未來有望成為全球銷售額最大的藥品品類，并且預(yù)計(jì)未來PD-1/PD-L1 抗體藥物將通過聯(lián)合用藥成為各腫瘤適應(yīng)癥一線治療方案。CAR-T 療法是通過經(jīng)嵌合抗原受體修飾的 T 細(xì)胞特異性識別和結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。由于 CAR-T 細(xì)胞目前只能使用自體 T 細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，因此又被稱為私人訂制療法，目前全球一共上市兩款 CAR-T 療法，國內(nèi)復(fù)星的益基利侖賽注射液是首家獲得上市受理的 CAR-T 療法，目前獲批的 CAR-T 療法均是針對血液瘤，由于實(shí)體瘤沒有足夠篩選到足夠特異性的抗原因此進(jìn)展緩慢，但未來實(shí)體瘤一定是 CAR-T 的最終市場，一旦攻克會給 CAR-T技術(shù)帶來更廣闊的市場空間，能使 CAR-T 治療真正從早期走向通用，真正發(fā)揮“私人訂制”的價(jià)值。

    一、腫瘤免疫治療

    現(xiàn)代抗癌藥物發(fā)展至今歷經(jīng)三次革命：（1）第一次是“化療藥物”出現(xiàn)，通過殺死快速分裂的細(xì)胞來抑制腫瘤細(xì)胞生長，但同樣損傷正常細(xì)胞，副作用嚴(yán)重；（2）第二次革命是靶向藥物面世，選擇性殺死腫瘤細(xì)胞且不影響正常細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞容易出現(xiàn)抗藥性，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率高；

    （3）第三次革命是免疫療法，革命性體現(xiàn)在通過激活或者增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤，不直接針對腫瘤細(xì)胞，免疫療法可以治療多種癌癥且復(fù)發(fā)率低，曾被頂級學(xué)術(shù)雜志評為最佳科學(xué)突破。

    正常情況下人體免疫系統(tǒng)可以識別并清除腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞具有“免疫逃逸”機(jī)制，即通過多種機(jī)制逃避免疫系統(tǒng)識別和攻擊，使其不能被正常清除，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存。因此腫瘤免疫治療就是通過重啟并維持腫瘤-免疫循環(huán)來恢復(fù)機(jī)體正?？鼓[瘤免疫反應(yīng)，從而達(dá)到控制與清除腫瘤的目的。

    廣義上的腫瘤免疫治療包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性抗體、癌癥疫苗、細(xì)胞治療和小分子抑制劑和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑等，目前所說的腫瘤免疫治療通常是指近年來有飛速突破的免疫檢查點(diǎn)抑制劑及 CAR-T 治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑中代表性藥物主要是 PD-1/PD-L1；CAR-T 即嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法，為新型精準(zhǔn)靶向療法，近幾年通過優(yōu)化改良治療腫瘤效果良好，當(dāng)前多用于血液瘤治療，是有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。

    二、PD-1/PD-L1 藥物，免疫治療

    抗程序性死亡蛋白 1（programmed death 1, PD-1）抗體是目前研究最多、臨床發(fā)展最快的免疫療法。PD-1主要表達(dá)于活化的 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞中，有兩個配體分別是 PD-L1 和 PD-L2，PD-L1 在多種組織中有表達(dá)，PD-1與 PD-L1 結(jié)合會抑制 T 細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞殺傷功能，對人體免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)節(jié)作用。腫瘤微環(huán)境會誘導(dǎo)浸潤 T細(xì)胞高表達(dá) PD-1，腫瘤細(xì)胞則會高表達(dá)配體 PD-L1 和 PD-L2，導(dǎo)致 PD-1 通路持續(xù)激活，T 細(xì)胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細(xì)胞。PD-1/PD-L1 抑制劑可以阻斷這一通路，恢復(fù) T 細(xì)胞對腫瘤識別功能，使 T 細(xì)胞能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)自身免疫系統(tǒng)的抗癌作用。

    自從全球首個 PD-1 單抗 Opdivo 于 2014 年 7 月在日本上市以來，全球 PD-1/PD-L1 市場持續(xù)快速增長，2018年全球 PD-1/PD-L1 單抗銷售額約為 162.6 億美元，同比增長 66%，未來有望成為全球銷售額最大的藥品品類。美國花旗集團(tuán)預(yù)測 PD-1/PD-L1 抗體在 2020 年全球市場規(guī)模將達(dá)到 350 億美元，此外全球主要研究機(jī)構(gòu)如Global Data、Global Business 等對 PD-1/PD-L1 市場空間的預(yù)期也一再拔高，體現(xiàn)了行業(yè)對新免疫治療藥物以及新適應(yīng)癥獲批后銷售額上升的樂觀預(yù)期，過去腫瘤藥物的傳統(tǒng)增速已經(jīng)不能滿足免疫藥物巨大市場潛力的爆發(fā)，預(yù)計(jì)未來全球 PD-1/PD-L1 市場有望超過 500 億美元。

    單抗藥物適應(yīng)癥拓展主要體現(xiàn)在兩個方面：新適應(yīng)癥的開辟以及同一適應(yīng)癥后線治療的前移。以 O 藥和 K 藥為例，Opvido 和 Keytruda 均是 2014 年獲批，2019 年 K 藥銷售額大幅超過 O 藥，且增速也遠(yuǎn)超 O 藥，主要是由于：（1）O 藥獲批適應(yīng)癥數(shù)量少于 K 藥，且自 2017 年后 K 藥獲批適應(yīng)癥逐步增多，有力支撐后續(xù)增速。（2）肺癌一直是腫瘤領(lǐng)域中的重要市場，Opdivo 一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）失利，而 Keytruda 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)異，2018 年 10 月底獲批 NSCLC 一線治療，更加拉開兩者差距。

2015-2019年Opvido全球銷售額

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2015-2019年Keytruda全球銷售額

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2014-2019Opdivo 、Keytruda 經(jīng)FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥數(shù)量

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    我國腫瘤市場空間巨大，國內(nèi)外眾多藥企均早已布局 PD-1/PD-L1 單抗，目前國內(nèi)已經(jīng)上市 8 款 PD-1/PD-L1 單抗，默沙東 K 藥目前獲批 2 個瘤種（非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤，共 4 個適應(yīng)癥），BMS 的 O 藥已獲批非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，阿斯利康 Imfinzi獲批非小細(xì)胞肺癌，阿替麗珠單抗獲批一線小細(xì)胞肺癌，另外國產(chǎn)四大 PD-1 單抗（特普瑞利、信迪利、卡瑞麗珠和替雷麗珠）中除特普瑞利獲批黑色素瘤，其余三家均是獲批霍奇金淋巴瘤，可以看出國產(chǎn)和進(jìn)口企業(yè)獲批適應(yīng)癥重合性較低，一方面是為了避免上市之初就頭對頭的激烈競爭，另一方面是國產(chǎn)企業(yè)紛紛采取“先上市小適應(yīng)癥，再擴(kuò)充大適應(yīng)癥”的策略，此外八大 PD-1/PD-L1 單抗均有布局非小細(xì)胞肺癌，此外其他布局較多的適應(yīng)癥有小細(xì)胞肺癌、肝癌、胃癌等，均為我國發(fā)病率排名前五的癌癥，可見未來在大適應(yīng)癥方面會迎來比較激烈的市場競爭，此外國內(nèi)企業(yè)也在布局多項(xiàng)其他適應(yīng)癥如鼻咽癌、淋巴瘤、實(shí)體瘤等并取得積極進(jìn)展，這些適應(yīng)癥暫時沒有海外產(chǎn)品參與競爭，如若未來順利獲批國內(nèi) PD-1/PD-L1 單抗的市場空間也將得到持續(xù)提升。

    除拓寬適應(yīng)癥外， PD-1/PD-L1 市場定價(jià)策略也是影響產(chǎn)品滲透率和市場空間的關(guān)鍵因素。PD-1/PD-L1 國內(nèi)市場價(jià)格競爭較為激烈，目前 BMS 和默沙東的 PD-1 定價(jià)均只有美國定價(jià)的一半，幾乎是全球最低價(jià)，國產(chǎn)拓益和達(dá)伯舒價(jià)格更低，此外醫(yī)保對于創(chuàng)新藥價(jià)格預(yù)期也較為超過廠家預(yù)計(jì)，醫(yī)保更多是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度及本國國民的實(shí)際經(jīng)濟(jì)承受能力來考慮對創(chuàng)新藥的定價(jià)，對于所謂企業(yè)方全球價(jià)格體系的維護(hù)并不做太多考慮，在 2019 年醫(yī)保談判后，只有信達(dá)宣布達(dá)伯舒 100mg/10ml：2843元價(jià)格進(jìn)入醫(yī)保，其他同類單抗并未滿足醫(yī)保降價(jià)服務(wù)要求，但是跨國企業(yè)也有其他的辦法來繼續(xù)競爭市場，如迅速降低援助門檻。

    PD-1/PD-L1 藥物缺陷在于單藥應(yīng)答率不高，平均應(yīng)答率不到 30%，但 PD-1/PD-L1 藥物免疫逃逸通路眾多，可以與其他腫瘤治療藥物聯(lián)合用藥提高應(yīng)答率，擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥和受益人群比例，這也是近年來市場預(yù)期不斷提高的原因，預(yù)計(jì)未來 PD-1/PD-L1 抗體藥物將通過聯(lián)合用藥成為各腫瘤適應(yīng)癥一線治療方案。目前全球PD-1/PD-L1 單抗藥物的臨床試驗(yàn)仍在快速增加，已從單一療法向聯(lián)合療法轉(zhuǎn)變，有 76％活躍臨床試驗(yàn)顯示PD-1/PD-L1 單抗藥物與其他癌癥療法的聯(lián)合治療，包括與腫瘤免疫療法、靶向療法、化療或放射療法等聯(lián)用，最常見的三種組合療法分別是：化療，CTLA-4 抗體和靶向 VEGF 聯(lián)用。

    各大癌種一線療法上基本都是同化療聯(lián)合治療，如替雷麗珠單抗聯(lián)合順鉑或卡鉑和吉西他濱治療尿路上皮癌；聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌；聯(lián)合鉑類藥物與培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合紫杉醇＋卡鉑或聯(lián)合白蛋白-紫杉醇＋卡鉑治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌、聯(lián)合鉑類藥物和依托泊苷治療小細(xì)胞肺癌等已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

    三、CAR-T ：腫瘤免疫治療新星，真正的“ 私人訂制”

    CAR-T 是 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy（嵌合抗原受體 T 細(xì)胞療法）的簡稱，是通過經(jīng)嵌合抗原受體修飾的 T 細(xì)胞特異性識別和結(jié)合腫瘤相關(guān)抗原，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷。CARs 是由 T 細(xì)胞受體（TCR）胞內(nèi)信號區(qū)、跨膜區(qū)及胞外抗原結(jié)合區(qū)組成，胞外區(qū)具有識別特定腫瘤抗原的功能，這種 CARs 轉(zhuǎn)染 T 細(xì)胞具有抗體特異性和效應(yīng) T 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。CARs 一旦與 TAA（腫瘤抗原）結(jié)合，可通過胞內(nèi)信號區(qū)使 T 細(xì)胞活化發(fā)揮作用，表現(xiàn)為 CARs 依賴的殺傷、增殖及細(xì)胞因子釋放。

CARs的結(jié)構(gòu)示意圖

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    由于異體 T細(xì)胞輸入極易引起人體免疫排斥反應(yīng)，因此 CAR- -T治療目前只能采用患者自身T細(xì)胞，屬于真正的 “ 私人訂制 ”。大致治療過程可以分為五步：（1）從腫瘤患者 PBMC 中分離純化出 T 細(xì)胞；（2）抗 CD3 和抗 CD28 抗體刺激 T 細(xì)胞激活；（3）利用基因工程將識別腫瘤抗原的 CARs 結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)入 T 細(xì)胞；（4）體外培養(yǎng)并大量擴(kuò)增 CAR-T 細(xì)胞至治療所需劑量，一般為十億至百億級別；（5）化療清淋預(yù)處理后回輸 CAR-T 細(xì)胞，觀察療效并嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。

    當(dāng)前CAR- -T結(jié)構(gòu)發(fā)展已經(jīng)歷四代。每一代 CAR-T 結(jié)構(gòu)都是在胞內(nèi)區(qū)添加更多的組件進(jìn)行修飾，使其更精準(zhǔn)、更高效、更持久。第一代 CAR-T 細(xì)胞主要解決靶向問題，但缺少完全共刺激信號，無法完全激活T 細(xì)胞，導(dǎo)致其在體內(nèi)擴(kuò)增不良；第二代 CAR-T 在 CAR 結(jié)構(gòu)上加上共刺激結(jié)構(gòu)域 CD28 或者 4-1BB，臨床顯著改善免疫活性并提高作用持久性；第三代 CAR-T 細(xì)胞治療相對二代增加更多刺激信號，活性更強(qiáng)更持久；此外四代 CAR-T細(xì)胞又被稱為 TRUCK T 細(xì)胞，可以使 CAR-T 細(xì)胞在腫瘤區(qū)域分泌特定細(xì)胞因子，從而克服腫瘤免疫微環(huán)境抑制，募集并活化第二波免疫細(xì)胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

CAR-T細(xì)胞治療構(gòu)

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    截至目前全球共有兩款針對 CAR-T 療法獲批，分別是諾華的 Kymriah 和吉利德的 Yescarta，均是針對 CD19 靶點(diǎn)的第二代 CAR-T，新興的第三、四代 CAR-T發(fā)展時間不長，在技術(shù)上還需要有所改進(jìn)。腫瘤細(xì)胞為單克隆 B 淋巴細(xì)胞，B 細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致 B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病，CD19 特異性存在于大多白血病和淋巴瘤的腫瘤細(xì)胞表面，是最合適的抗原。用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體將編碼 CD19-CAR 的基因轉(zhuǎn)染患者 T 細(xì)胞，使得 CD19-CAR 能夠在細(xì)胞表面表達(dá)，幫助下 T 細(xì)胞精準(zhǔn)殺傷腫瘤表面 B 細(xì)胞（CD19 在正常 B 細(xì)胞也有表達(dá)，因此會有 B 細(xì)胞發(fā)育不良的副作用）。

    中金普華產(chǎn)業(yè)研究院數(shù)據(jù)顯示：CAR-T 治療目前尚在起步期，但其優(yōu)異療效已經(jīng)嶄露頭角。以諾華的 Kymriah 為例，適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者，彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最為常見的非霍淋巴瘤（NHL）亞型，約占所有非霍奇金淋巴瘤病例的三分之一。此前此類疾病標(biāo)準(zhǔn)療法為 R-CHOP 方案，Kymriah 獲批主要基于 JULIET 研究的良好結(jié)果，JULIET 研究是一項(xiàng)全球多中心、II 期臨床試驗(yàn)，在 2017 年 ASH 會議上便大放異彩，當(dāng)時 JULIET研究更新的結(jié)果顯示，Kymriah 對于 R/R-DLBCL 患者的總體有效率（ORR）達(dá) 54%，完全緩解率（CR）達(dá) 40%。

    截至 2019 年 5 月全球 CAR-T 治療臨床試驗(yàn)登記項(xiàng)目 507 項(xiàng)，主要分布在中國和美國，占比分別為 44.2%和 36.7%，主要是針對常規(guī)治療手段難以見效的疾病是主要的研究方向，其中組織學(xué)類型腫瘤臨床試驗(yàn)數(shù)量位居第一，其次為免疫系統(tǒng)疾病、淋巴組織增生性疾病和免疫增生性疾病，CAR-T 細(xì)胞可以通過改變特定抗原靶點(diǎn)靶向特定類型的惡性腫瘤，擴(kuò)大 CAR-T 療法的應(yīng)用范圍。

CAR-T治療領(lǐng)域分布

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    Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)量最多；Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)量次之，Ⅱ期階段以后試驗(yàn)數(shù)量銳減，說明 CAR-T 研究仍然處在相對早期，還無法大規(guī)模應(yīng)用。CAR-T 治療主要由中美引領(lǐng)發(fā)展，尤其是中國，臨床試驗(yàn)數(shù)量攀升迅速，已躍居全球第一，但美國 CAR-T 治療臨床試驗(yàn)數(shù)量集中度明顯高于中國。

    目前國內(nèi)還沒有 CAR-T 類藥物獲批上市，南京傳奇、恒潤達(dá)生、藥明巨、精準(zhǔn)生物、斯丹賽、西比曼、華道生物、因諾免疫、普瑞金、藝妙神州、百暨基因等多家國內(nèi)企業(yè)均在開展相關(guān) CAR-T 的研究，參與玩家眾多，未來競爭也將較為激烈。復(fù)星凱特益基利侖賽注射液（即抗人 CD19 CAR-T 細(xì)胞注射液）是目前國內(nèi)首家且唯一已經(jīng)獲得上市受理的產(chǎn)品，用于成人復(fù)發(fā)難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤治療（包括彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別 B 細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的 DLBCL），和 KYMRIAH為同一靶點(diǎn)藥物。

    目前 CAR-T 在血液性腫瘤中呈現(xiàn)明顯療效，但在實(shí)體瘤中受到一定限制，主要是因?yàn)閷?shí)體瘤缺乏特異性腫瘤抗原，但未來實(shí)體瘤仍然是 CAR-T 研究的重點(diǎn)，一旦可以攻克將會給 CAR-T 市場帶來更廣闊的空間，能使 CAR-T治療真正從早期走向通用，發(fā)揮“私人訂制”的價(jià)值。目前全球科研工作者均致力于 CAR-T 改造和優(yōu)化，通過尋找最佳腫瘤靶向、保持 T 細(xì)胞體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，將更多的適應(yīng)癥納入到這一突破性技術(shù)治療中，當(dāng)前已經(jīng)篩選出若干有望治療實(shí)體瘤的新型 CAR-T 療法。